Действие игры разворачиваются через полгода после окончания событий в Tom Clancy's Splinter Cell: Conviction. Главным героем игры является профессиональный агент Сэм Фишер, который становится во главе секретного подразделения АНБ «Четвёртого Эшелона», чтобы таким образом спасти Соединённые Штаты Америки от нависшей угрозы.