Действия игры происходят в неназванной африканской стране, в которой идёт кровопролитная гражданская война между Объединённым фронтом освобождения и труда (ОФОТ) и Союзом народного сопротивления (СНС). Обе группировки не гнушаются военными преступлениями, а в их рядах воюют наёмники со всего мира, привлечённые возможностью наживы. Из-за сложившегося хаоса, в стране возник гуманитарный кризис.

  Действие игры происходит на тропическом острове, омываемом Индийским и Тихим океанами. Игрок принимает роль Джейсона Броди, молодого американца, отправившегося с друзьями на отдых, но в дальнейшем попавшего в плен банды пиратов. После побега он прилагает все усилия, чтобы спасти своих друзей и убить главаря банды пиратов, Вааса Монтенегро.

  Американское АНБ организует новое секретное подразделение «Третий эшелон». Сэм Фишер становится первым оперативником этого подразделения. Он должен предотвратить разгорающуюся войну между США и Китаем и отыскать скрывающегося президента Грузии Комбаяна Николадзе, чтобы помешать использовать его секретное оружие под кодовым названием «Арк».

 Действие происходит в 2011 году после событий в Splinter Cell: Essentials и продолжает сюжетную линию Splinter Cell: Double Agent. Бывший офицер Морских Котиков Виктор Косте, друг и бывший сослуживец Сэма Фишера, был взят в плен и группа неизвестных людей проводит допрос, а он при этом вспоминает и рассказывает историю Сэма.

 Сэм Фишер, специальный агент секретного подразделения «Третий эшелон» проникает в террористическую организацию в качестве двойного агента. Он должен помешать террористам использовать их ядерные заряды и также не раскрыть себя. Фишеру неожиданно приходится делать моральный выбор между спасением миллионов и смертью единиц.